第448章 两大关键基因
第448章两大关键基因
“MLLT3基因的表达,是决定造血干细胞自我更新能力的关键。”
丁冕站在摆满各式设备的操作台前,指着面前矩形培养皿中的那一抹鲜红,滔滔不绝地介绍道。
“这就是我们大半年的辛苦成果,真正的人造血液。”
“我们从超过十只实验小鼠体内取来的上皮细胞,导入Oct4,Sox2,Nanog和LIN28这四种因子组合后,将其全部诱导为诱导性多能(iPS)干细胞。”
“紧接着,又导入五种特殊的转录因子,将iPS干细胞诱导为造血干细胞。”
“到这一步,对于我所接受的系统性实验室培训来说,只是基本操作,相当easy,想当年,我在博士实验室里,这样的实验,不知道做了多少次,所谓熟极而流,也不过如此了……”
“咳咳~”唐缺站在身后,轻咳两声,面无表情地道:“说重点。”
“对,对,重点是MLLT3基因,我们使用基因编辑技术,将活跃的MLLT3基因插入造血干细胞中,随后培养皿中的造血干细胞至少繁殖了20倍,并且没有停下来的趋势。”
“这种造血干细胞,我们已经移植到小鼠体内进行过测试,小鼠发育除了免疫系统的所有正常成分,得到了一个功能齐全且持久的血液系统,没有白血病或者任何其他血液疾病的迹象,这样的结果足以证实实验的成功。”
“然而,这只是成功了一半。”
四周站着二十来个穿着白大褂的工作人员,正两眼发光,聚精会神地听着。
被提醒过后,丁冕没有再啰嗦,而是直入主题。
“由于我们想要的除了造血干细胞外,还有真正的人造血液,所以很快就开始了下一步。”
“这就不得不说到另一个控制血型的H基因。”
“众所周知,红细胞膜上的表现抗原决定了血型,其中最重要的是ABO血型系统。”
“其中O型红细胞不含A和B抗原,而血浆中含抗A与抗B抗体;A型红细胞膜上有A型抗原,而血浆中含抗B抗体;B型红细胞膜上有B型抗原,l而血浆中含抗A抗体。”
“AB型红细胞膜上有A型,B型抗原,但血浆中无抗体存在,可接受任何ABO血型系的红细胞。”
“如果输入了错误的血型,红细胞表面的抗原与血清中对应的抗体相遇,A对A,B对B,马上就会发生血液凝结现象,严重的会导致人死亡。”
“H基因能够控制合成H抗原,H是第二大血型系统Hh的抗原,A,B是ABO血型系统的抗原,两个系统各自独立遗传,但H抗原是ABO血型的前身物质,具有A,B抗原性的糖基需要连接在H抗原上,才能转化为A,B抗原,表现出相应的A,B,AB表现型。”
“如果H基因在造血干细胞中的表达缺失,就会使得血液中没有H抗原,将无法产生A和B抗原,也就意味着这种血液可以输给ABO任何一种血型,属于真正的万能血液。”
“于是,我们在插入活跃的MLLT3基因片段的同时,也抑制了H基因的表达,使得这样基因修饰过的造血干细胞,诱导生成了能输送给人的万能人造血。”
“当然,”他笑了笑:“由于人体红细胞膜上的抗原有数百种,一些稀有血型就不在其列了。”
四周传来一阵会心的轻笑声。
一个20出头的年轻人一脸兴奋道:“这就是传说中的孟买血吧。这可是非常稀有的血型啊,没想到我们竟然能在实验室里合成了,这绝对是合成生物学的惊天突破。”
其他人也都纷纷点头,七嘴八舌地夸赞起来。
“孟买血上世纪五十年代在天竺孟买发现,在国内堪比传说中的恐龙血,好像全国都只有一百多例,意义重大啊!”
“这个血可以无视大众血型,向大部分人输入,如果大量应用后,能大大改进血库的存储和运输。”
“从此以后我国就再也不缺血了,想想就好激动啊。”
“这就是我们工作的意义啊,亲自改变世界,有什么工作的成就感比得上?”
“是啊,哪怕这段时间一直加班加点也值了。”
“不过我们只是在实验室生成,真正的难关还在后头啊。”
“没错。”丁冕接过话头,自信满满道:“事实上人造血的许多前置理论已经相当成熟,在实验室研发出来,并不是特别难。”
“这几年,国内国外都有团队在尝试,想要在实验室体外生成造血干细胞,当然有个别团队确实取得了进展,但仅仅只停留在实验室阶段,做完动物实验就没有下文了。”
“我们能够在实验室里,更进一步,生成真正的人造血,意味着已经走得比其他人更远了。”
“但是,这条艰苦的道路上,还守着最后一个大boss,那就是量产。”
“我们是企业,如果研发的产品无法商业化量产,那就毫无意义。”
说到这里,丁冕竖起四根手指,略显稚嫩的脸终于变得严肃起来。
“让我总结一下,人体上皮细胞转化为人造血分为五个阶段。”
“第一阶段为诱导期,为从外源基因导入开始后的0-8天,此期间上皮细胞会开始诱导为iPS干细胞。
“第二阶段,在此之后的分化期,大约7到10天,iPS干细胞转化成了造血干细胞。”
“第三阶段,对造血干细胞进行基因修饰,主要就是MLLT3和H基因,这种技术已经非常成熟,3天内就可以全部完成。
“第四阶段,细胞命运决定之后的15天左右是扩增期,这时新生成的造血干细胞大量自我增殖,具有与正常成年造血干细胞类似的转录组和长期自我更新能力。这一时间的长短取决于造血干细胞的需求数量。”
“第五阶段,再次导入三种特殊的因子组合,造血干细胞在培养皿中正式转化为万能血液,大概需要1周时间。”
“当转化彻底完成,我们就可以收集培养皿中的血液,储藏起来以供使用。”
“这五个过程看起来并不复杂,但如果不加改进,直接套用到生物工厂中,量产的时候,很可能就会变成一场彻底的灾难。”
“接下来,我们的首要任务,就是在做临床试验这段时间,尽最大的努力,改进生产流程,使其在可负担的成本下,成功商业化量产。”
“如此,人造血项目才能真正获得成功,我们这大半年来的努力,才有意义。”
“你们做好准备,去攻克下一个更大的难关了吗?”
丁冕举起紧握的拳头,大声吼道。
“准备好了!”
所有人异口同声,发出阵阵怒吼。
他们两眼迸射出一道道精光,表情激动万分,仿佛一群整装待发,走向战场的战士。
看着众人精神抖擞地走出实验室,唐缺看着丁冕,赞许地说道。
“你刚才讲述得很好,动员能力也不错,有我一分功力了。”
丁冕嘻嘻一笑道:“那当然,我都是向你学习的啊,效果能不好吗?”
唐缺微微一笑,正要谦虚两句。
却听丁冕继续说道:“整个生物实验室的人都被伱PUA得形成条件反射了,我只不过学会了怎么开关而已,效果自然杠杠的。”
他bia叽一下,打了个响指,得意洋洋道:“缺哥,要不说你才是大佬呢,这洗脑神术的效果真特么神了,当初我第一次见到的时候,那简直是瞳孔地震啊,万万没想到实验室还能管理还能这么玩。”
唐缺脸色一变,瞬间黑得跟锅底一样。
他眼中闪过一道精光,不动声色道:“那行,待会你自己去向卫总汇报吧。”
说完转身就走。
“啊,我错了,缺哥,不该这么没大没小。”丁冕顿时慌了,赶紧追上前去。
“卫总那么个大人物,见他的时候你要是不在场,我真的会好紧张啊。”
唐缺无语地摸了摸下巴,回身说道:“你都来了大半年,怎么还这个样子,一点都不稳重。”
“这人造血的技术是你一个人研发出来的吗?要不是有公司的平台,要不是同事们一起努力,要不是有卫总在,你能一进公司就有这样的成绩吗?”
他摇了摇头,恨铁不成钢道:“这么快就翘起尾巴了?等你自己真正能研发出新东西来,再怎么骄傲自满我也不会管你,只会替你喝彩。现在嘛,你就省省吧。”
“本来这次想让你在卫总面前露露脸,刷下印象分,算了!”
“这次汇报还是我自己去吧。”
丁冕的脸瞬间垮了,抿着嘴在心里碎碎念了一路,才回到自己座位上。
他是独生子女,没有兄弟姐妹,从小孤单的时候,唐缺一直都会陪伴着他,所以下意识里把对方当成了大哥哥对待,工作后短时间内,这种上下领导的等级关系还没适应好。
所以被唐缺骂了一通,也没有什么抵触的心理,反而知道对方说得是金玉良言。
“行吧,不就是低调行事,猥琐发育吗?这一点,没有人比我更懂了。”
他打开电脑,手指翻飞,将所有的情绪转化为动力,投入到忘我的工作中去了。
昆市第一人民医院,血液科。
一大早,刘正明走到办公室,只见已经有人等候在门口了。
“刘主任,您好。我是三清集团的临床研究员贾青,最近有个关于血液制品的临床项目,想跟血液科一起开展临床试验。”来人是一个年轻的精神小伙,态度非常客气。
“哦,三清的人啊,小伙子挺年轻。进来吧。”刘正明打开门,走了进去。
贾青手脚麻利地泡了两杯茶,递过去一杯,才在对面坐了下来。
“行吧,既然你是三清的研究员,一切按流程走就行了。”刘正明和颜悦色道。
“你先跟我仔细讲讲到底是什么临床试验。”他端起茶杯,轻轻地对着杯口吹着热气。
“是人造血液的临床项目,我们使用人体上皮细胞,诱导分化为造血干细胞,并使用基因技术去除了红细胞上的抗原,获得了没有A,B,H,三种抗原的人造血液。”
“已经在小鼠,猕猴等实验动物上取得了成功……”
贾青心里有些紧张,强装镇定地说道。
他是今年刚入职的员工,刚进公司第一个跟进的项目就这么重大,不免有些忐忑不安。
“哈?”刘正明正要喝茶,连忙放下杯子,一脸震惊道:“等等,你说的是人造血液?”
“iPS干细胞诱导分化为造血干细胞,然后体外产生的万能人造血液?”
贾青点点头,将手中紧握的项目介绍资料递了过来。
刘正明茶也不喝了,一副如临大敌,郑重其事的样子,接过资料就仔细浏览起来。
一边看,还一边猛拍大腿。
快看完的时候,他突然抬头,一脸不敢置信地问道:“不对啊,你们这么重大的成果,怎么没发论文?”
“这项目绝对是顶刊级别的论文啊,科学,细胞,自然,肯定随便发啊,你们都不发的吗?”
贾青撇了撇嘴,小声道:“因为我们不是跟国外学术界交恶嘛,所以现在我们的发现都不会再发到国外的学术刊物上去了。”
刘正明顿时心痒痒:“这怎么行,如此重大的实验成果怎么能没有论文,国外刊物不行,就发国内呗,难道国内刊物不行吗?”
贾青愣了一下,挠挠头道:“这个好像发在三清内部论坛上。”
刘正明痛心疾首道:“你们这也太小气了吧,这种重大的成果不给人看,合适吗?”
他气呼呼道:“你领导是谁,我要向他反应。不行,我要去网上跟卫总反应。”
贾青干笑道:“好,刘主任,我一定帮您转达给领导。您还是先看看这个临床试验怎么开展?”
“是不是先招募一些志愿者,接受间隔四个月的两次小型输血,然后密切监视,看看身体有没有任何不良反应?”
刘正明点点头:“差不多就这样。第一批至少要有10名受试者参加,两次5-10ml的小型输血,一次是输入标准捐赠的血液,一次是输入实验室培养的人造血液,以确定人造血的寿命和在人体内的反应。”
“很好,人造血上还有医用放射性物质标记,这样可以更好地监控在人体内的行踪,了解人造血在体内的存活时间。”
“不过,这个人选上,你们还需要大胆一点啊。”他皱起眉头,猛地一拍桌子。“这可是稀有的孟买血,到处都紧缺呢。”
贾青顿时吓得一哆嗦。
李正明看也没看他,直接掏出手机拨打电话。
“喂,苏省血液中心吗?”
“你们那里有多少人有孟买血?”
“我需要孟买血和类孟买血的人员名单。”
“这里有一场重大的人造血临床试验,需要他们参加。”
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“MLLT3基因的表达,是决定造血干细胞自我更新能力的关键。”
丁冕站在摆满各式设备的操作台前,指着面前矩形培养皿中的那一抹鲜红,滔滔不绝地介绍道。
“这就是我们大半年的辛苦成果,真正的人造血液。”
“我们从超过十只实验小鼠体内取来的上皮细胞,导入Oct4,Sox2,Nanog和LIN28这四种因子组合后,将其全部诱导为诱导性多能(iPS)干细胞。”
“紧接着,又导入五种特殊的转录因子,将iPS干细胞诱导为造血干细胞。”
“到这一步,对于我所接受的系统性实验室培训来说,只是基本操作,相当easy,想当年,我在博士实验室里,这样的实验,不知道做了多少次,所谓熟极而流,也不过如此了……”
“咳咳~”唐缺站在身后,轻咳两声,面无表情地道:“说重点。”
“对,对,重点是MLLT3基因,我们使用基因编辑技术,将活跃的MLLT3基因插入造血干细胞中,随后培养皿中的造血干细胞至少繁殖了20倍,并且没有停下来的趋势。”
“这种造血干细胞,我们已经移植到小鼠体内进行过测试,小鼠发育除了免疫系统的所有正常成分,得到了一个功能齐全且持久的血液系统,没有白血病或者任何其他血液疾病的迹象,这样的结果足以证实实验的成功。”
“然而,这只是成功了一半。”
四周站着二十来个穿着白大褂的工作人员,正两眼发光,聚精会神地听着。
被提醒过后,丁冕没有再啰嗦,而是直入主题。
“由于我们想要的除了造血干细胞外,还有真正的人造血液,所以很快就开始了下一步。”
“这就不得不说到另一个控制血型的H基因。”
“众所周知,红细胞膜上的表现抗原决定了血型,其中最重要的是ABO血型系统。”
“其中O型红细胞不含A和B抗原,而血浆中含抗A与抗B抗体;A型红细胞膜上有A型抗原,而血浆中含抗B抗体;B型红细胞膜上有B型抗原,l而血浆中含抗A抗体。”
“AB型红细胞膜上有A型,B型抗原,但血浆中无抗体存在,可接受任何ABO血型系的红细胞。”
“如果输入了错误的血型,红细胞表面的抗原与血清中对应的抗体相遇,A对A,B对B,马上就会发生血液凝结现象,严重的会导致人死亡。”
“H基因能够控制合成H抗原,H是第二大血型系统Hh的抗原,A,B是ABO血型系统的抗原,两个系统各自独立遗传,但H抗原是ABO血型的前身物质,具有A,B抗原性的糖基需要连接在H抗原上,才能转化为A,B抗原,表现出相应的A,B,AB表现型。”
“如果H基因在造血干细胞中的表达缺失,就会使得血液中没有H抗原,将无法产生A和B抗原,也就意味着这种血液可以输给ABO任何一种血型,属于真正的万能血液。”
“于是,我们在插入活跃的MLLT3基因片段的同时,也抑制了H基因的表达,使得这样基因修饰过的造血干细胞,诱导生成了能输送给人的万能人造血。”
“当然,”他笑了笑:“由于人体红细胞膜上的抗原有数百种,一些稀有血型就不在其列了。”
四周传来一阵会心的轻笑声。
一个20出头的年轻人一脸兴奋道:“这就是传说中的孟买血吧。这可是非常稀有的血型啊,没想到我们竟然能在实验室里合成了,这绝对是合成生物学的惊天突破。”
其他人也都纷纷点头,七嘴八舌地夸赞起来。
“孟买血上世纪五十年代在天竺孟买发现,在国内堪比传说中的恐龙血,好像全国都只有一百多例,意义重大啊!”
“这个血可以无视大众血型,向大部分人输入,如果大量应用后,能大大改进血库的存储和运输。”
“从此以后我国就再也不缺血了,想想就好激动啊。”
“这就是我们工作的意义啊,亲自改变世界,有什么工作的成就感比得上?”
“是啊,哪怕这段时间一直加班加点也值了。”
“不过我们只是在实验室生成,真正的难关还在后头啊。”
“没错。”丁冕接过话头,自信满满道:“事实上人造血的许多前置理论已经相当成熟,在实验室研发出来,并不是特别难。”
“这几年,国内国外都有团队在尝试,想要在实验室体外生成造血干细胞,当然有个别团队确实取得了进展,但仅仅只停留在实验室阶段,做完动物实验就没有下文了。”
“我们能够在实验室里,更进一步,生成真正的人造血,意味着已经走得比其他人更远了。”
“但是,这条艰苦的道路上,还守着最后一个大boss,那就是量产。”
“我们是企业,如果研发的产品无法商业化量产,那就毫无意义。”
说到这里,丁冕竖起四根手指,略显稚嫩的脸终于变得严肃起来。
“让我总结一下,人体上皮细胞转化为人造血分为五个阶段。”
“第一阶段为诱导期,为从外源基因导入开始后的0-8天,此期间上皮细胞会开始诱导为iPS干细胞。
“第二阶段,在此之后的分化期,大约7到10天,iPS干细胞转化成了造血干细胞。”
“第三阶段,对造血干细胞进行基因修饰,主要就是MLLT3和H基因,这种技术已经非常成熟,3天内就可以全部完成。
“第四阶段,细胞命运决定之后的15天左右是扩增期,这时新生成的造血干细胞大量自我增殖,具有与正常成年造血干细胞类似的转录组和长期自我更新能力。这一时间的长短取决于造血干细胞的需求数量。”
“第五阶段,再次导入三种特殊的因子组合,造血干细胞在培养皿中正式转化为万能血液,大概需要1周时间。”
“当转化彻底完成,我们就可以收集培养皿中的血液,储藏起来以供使用。”
“这五个过程看起来并不复杂,但如果不加改进,直接套用到生物工厂中,量产的时候,很可能就会变成一场彻底的灾难。”
“接下来,我们的首要任务,就是在做临床试验这段时间,尽最大的努力,改进生产流程,使其在可负担的成本下,成功商业化量产。”
“如此,人造血项目才能真正获得成功,我们这大半年来的努力,才有意义。”
“你们做好准备,去攻克下一个更大的难关了吗?”
丁冕举起紧握的拳头,大声吼道。
“准备好了!”
所有人异口同声,发出阵阵怒吼。
他们两眼迸射出一道道精光,表情激动万分,仿佛一群整装待发,走向战场的战士。
看着众人精神抖擞地走出实验室,唐缺看着丁冕,赞许地说道。
“你刚才讲述得很好,动员能力也不错,有我一分功力了。”
丁冕嘻嘻一笑道:“那当然,我都是向你学习的啊,效果能不好吗?”
唐缺微微一笑,正要谦虚两句。
却听丁冕继续说道:“整个生物实验室的人都被伱PUA得形成条件反射了,我只不过学会了怎么开关而已,效果自然杠杠的。”
他bia叽一下,打了个响指,得意洋洋道:“缺哥,要不说你才是大佬呢,这洗脑神术的效果真特么神了,当初我第一次见到的时候,那简直是瞳孔地震啊,万万没想到实验室还能管理还能这么玩。”
唐缺脸色一变,瞬间黑得跟锅底一样。
他眼中闪过一道精光,不动声色道:“那行,待会你自己去向卫总汇报吧。”
说完转身就走。
“啊,我错了,缺哥,不该这么没大没小。”丁冕顿时慌了,赶紧追上前去。
“卫总那么个大人物,见他的时候你要是不在场,我真的会好紧张啊。”
唐缺无语地摸了摸下巴,回身说道:“你都来了大半年,怎么还这个样子,一点都不稳重。”
“这人造血的技术是你一个人研发出来的吗?要不是有公司的平台,要不是同事们一起努力,要不是有卫总在,你能一进公司就有这样的成绩吗?”
他摇了摇头,恨铁不成钢道:“这么快就翘起尾巴了?等你自己真正能研发出新东西来,再怎么骄傲自满我也不会管你,只会替你喝彩。现在嘛,你就省省吧。”
“本来这次想让你在卫总面前露露脸,刷下印象分,算了!”
“这次汇报还是我自己去吧。”
丁冕的脸瞬间垮了,抿着嘴在心里碎碎念了一路,才回到自己座位上。
他是独生子女,没有兄弟姐妹,从小孤单的时候,唐缺一直都会陪伴着他,所以下意识里把对方当成了大哥哥对待,工作后短时间内,这种上下领导的等级关系还没适应好。
所以被唐缺骂了一通,也没有什么抵触的心理,反而知道对方说得是金玉良言。
“行吧,不就是低调行事,猥琐发育吗?这一点,没有人比我更懂了。”
他打开电脑,手指翻飞,将所有的情绪转化为动力,投入到忘我的工作中去了。
昆市第一人民医院,血液科。
一大早,刘正明走到办公室,只见已经有人等候在门口了。
“刘主任,您好。我是三清集团的临床研究员贾青,最近有个关于血液制品的临床项目,想跟血液科一起开展临床试验。”来人是一个年轻的精神小伙,态度非常客气。
“哦,三清的人啊,小伙子挺年轻。进来吧。”刘正明打开门,走了进去。
贾青手脚麻利地泡了两杯茶,递过去一杯,才在对面坐了下来。
“行吧,既然你是三清的研究员,一切按流程走就行了。”刘正明和颜悦色道。
“你先跟我仔细讲讲到底是什么临床试验。”他端起茶杯,轻轻地对着杯口吹着热气。
“是人造血液的临床项目,我们使用人体上皮细胞,诱导分化为造血干细胞,并使用基因技术去除了红细胞上的抗原,获得了没有A,B,H,三种抗原的人造血液。”
“已经在小鼠,猕猴等实验动物上取得了成功……”
贾青心里有些紧张,强装镇定地说道。
他是今年刚入职的员工,刚进公司第一个跟进的项目就这么重大,不免有些忐忑不安。
“哈?”刘正明正要喝茶,连忙放下杯子,一脸震惊道:“等等,你说的是人造血液?”
“iPS干细胞诱导分化为造血干细胞,然后体外产生的万能人造血液?”
贾青点点头,将手中紧握的项目介绍资料递了过来。
刘正明茶也不喝了,一副如临大敌,郑重其事的样子,接过资料就仔细浏览起来。
一边看,还一边猛拍大腿。
快看完的时候,他突然抬头,一脸不敢置信地问道:“不对啊,你们这么重大的成果,怎么没发论文?”
“这项目绝对是顶刊级别的论文啊,科学,细胞,自然,肯定随便发啊,你们都不发的吗?”
贾青撇了撇嘴,小声道:“因为我们不是跟国外学术界交恶嘛,所以现在我们的发现都不会再发到国外的学术刊物上去了。”
刘正明顿时心痒痒:“这怎么行,如此重大的实验成果怎么能没有论文,国外刊物不行,就发国内呗,难道国内刊物不行吗?”
贾青愣了一下,挠挠头道:“这个好像发在三清内部论坛上。”
刘正明痛心疾首道:“你们这也太小气了吧,这种重大的成果不给人看,合适吗?”
他气呼呼道:“你领导是谁,我要向他反应。不行,我要去网上跟卫总反应。”
贾青干笑道:“好,刘主任,我一定帮您转达给领导。您还是先看看这个临床试验怎么开展?”
“是不是先招募一些志愿者,接受间隔四个月的两次小型输血,然后密切监视,看看身体有没有任何不良反应?”
刘正明点点头:“差不多就这样。第一批至少要有10名受试者参加,两次5-10ml的小型输血,一次是输入标准捐赠的血液,一次是输入实验室培养的人造血液,以确定人造血的寿命和在人体内的反应。”
“很好,人造血上还有医用放射性物质标记,这样可以更好地监控在人体内的行踪,了解人造血在体内的存活时间。”
“不过,这个人选上,你们还需要大胆一点啊。”他皱起眉头,猛地一拍桌子。“这可是稀有的孟买血,到处都紧缺呢。”
贾青顿时吓得一哆嗦。
李正明看也没看他,直接掏出手机拨打电话。
“喂,苏省血液中心吗?”
“你们那里有多少人有孟买血?”
“我需要孟买血和类孟买血的人员名单。”
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